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20 Ottobre 2010

Quando l’infiammazione potrebbe dare... alla testa

di Cosma Capobianco


I meccanismi patogenetici implicati nella malattia di Alzheimer non sono ancora noti, ma ci sono buoni motivi per sostenere che l’infiammazione a livello del sistema nervoso centrale gioca un ruolo di primo piano e che questa può essere influenzata da infiammazioni o infezioni a distanza. Tra queste ultime un ruolo importante potrebbe essere svolto dalla parodontite cronica. La malattia di Alzheimer è una delle principali cause di demenza e invalidità nella popolazione anziana che in Italia colpisce circa il 5% delle popolazione oltre i 60 anni per un totale di circa 500mila persone. Si suppone che l’Alzheimer a insorgenza precoce sia su base puramente genetica, mentre quella tardiva deriverebbe dall’interazione di fattori genetici e ambientali, tra cui rientrano una dieta ricca di lipidi, l’ipertensione arteriosa, il diabete, i traumi cranici. Tra le ipotesi sullo sviluppo della malattia occupa il primo posto quella basata sull’infiammazione progressiva del sistema nervoso centrale, che porterebbe alla degenerazione delle cellule nervose. Alla base dell’infiammazione c’è la famosa sostanza amiloide che stimola le cellule gliali a produrre una serie di citochine, tra le quali il tumor necrosis factor (TNF), la proteina C reattiva (PRC) e le interleuchine IL-1 e IL-6. Come si può notare, si tratta di fattori presenti nelle parodontopatie, coinvolti anche nell’associazione tra queste e alcune importanti malattie sistemiche, come quelle cardiovascolari. Le interleuchine a basse concentrazioni, possono svolgere un ruolo protettivo mentre ad alti livelli innescherebbero un circolo vizioso che stimolerebbe le cellule gliali a produrne ancora di più. Alcuni studi clinici confortano questa ipotesi, in particolare quelli svolti sulla PRC, il cui aumento risulta associato al rischio di Alzheimer e al declino cognitivo, e quelli sull’effetto degli antinfiammatori non steroidei, i cosiddetti FANS. Secondo alcuni studi epidemiologici, l’assunzione prolungata di questi farmaci ritarda l’esordio della demenza dovuta all’Alzheimer. Finora, tuttavia, non si è ancora capito quale possa essere il farmaco migliore e quale sia il dosaggio più indicato.
A sommarsi alla produzione di citochine delle cellule gliali potrebbero esserci anche quelle di origine periferica per via circolatoria o per via nervosa o da altre cellule come i linfociti T e i macrofagi, che a loro volta penetrano nel cervello e alimentano il processo infiammatorio. La cosa ancora più interessante è che l’aumento di citochine, pure se localizzato in periferia, può portare egualmente a un aumento delle citochine cerebrali. Naturalmente, l’interesse della ricerca sull’Alzheimer non poteva non cadere prima o poi anche sulle malattie parodontali, dove la produzione di citochine è intensa e comprende TNF e IL-6. Basti pensare che l’area interessata dall’infiammazione in un paziente parodontale può estendersi da 8 a 20 cm2 a seconda dei siti colpiti e, quindi, può essere una fonte molto importante di molecole di derivazione infiammatoria o batterica. Un altro stimolo alla produzione cerebrale di citochine può venire dall’esposizione di alcuni recettori a determinati cataboliti batterici quali i lipopolisaccaridi (LPS), come hanno dimostrato alcune ricerche su animali. Gli studi sull’importanza di specifici microrganismi nella patogenesi dell’Alzheimer si sono concentrati su Chlamydia pneumoniae e sulle spirochete ma hanno finora dato poche certezze e alcuni indizi.
La specie più interessante alla luce delle attuali conoscenze è Treponema denticola, una spirocheta ben nota ai paradontologi, che ne hanno scoperto l’asso­ciazione con la parodontite grave. Alcuni casi clinici hanno dimostrato che Treponema denticola è capace di provocare infezioni a distanza e di raggiungere il sistema nervoso centrale. La prima osservazione sul possibile ruolo dei batteri nell’Alzheimer risale ai primi anni Novanta, quando una neuropatologa dell’università di Losanna isolò le spirochete dal tessuto cerebrale di 14 pazienti affetti da questa malattia; per confronto, venne analizzato il tessuto di altrettanti pazienti di un gruppo omogeneo per età ma in nessun caso furono isolati spirochete o altri batteri. Più recentemente, altri autori hanno confermato questo dato usando tecniche molecolari e immunologiche e, oltre a riscontrare varie specie orali di treponema nei tessuti cerebrali di 14 soggetti su 16, hanno scoperto la presenza delle spirochete anche nei gangli trigeminali, suggerendo che i microrganismi potrebbero usare questa via per penetrare nell’encefalo. Uno degli ultimi contributi a questo interessante filone di ricerca proviene da un gruppo della New York University (Kamer AR et al. TNF-α and antibodies to periodontal bacteria discriminate between Alzheimer’s disease patients and normal subjects. Journal of Neuroimmunology. 2009; (216):92-7) che ha studiato l’associazione tra malattia di Alzheimer e parametri immunitari parodontali. Lo studio si è svolto su un campione di 18 pazienti con diagnosi certa di Alzheimer messi a confronto con un gruppo omogeneo di 16 soggetti normali e si è basato sull’ipotesi che nel gruppo sperimentale ci fossero valori maggiori rispetto al gruppo controllo di citochine (TNF-a, IL 1a e IL-6) e di anticorpi contro tre noti patogeni parodontali (P. gingivalis, T. forsythia e A. actinomycetemcomitans). I risultati, oltre a confermare l’ipotesi, hanno dimostrato che i parametri studiati, in particolare la concentrazione di TNF-a, si associano in modo significativo e indipendente con la malattia di Alzheimer. Per la prima volta, quindi, è stata individuata un’associazione tra la risposta immunitaria contro specie patogene parodontali e questa malattia neurologica. Oltre ad aprire una strada verso soluzioni terapeutiche, che appaiono comunque ancora molto lontane, lo studio di Kamer e collaboratori è importante anche da un altro punto di vista.
La malattia di Alzheimer, infatti, è nota anche per la sua natura sfuggente: la diagnosi non è semplice, poiché si basa su una serie di esami clinici e test neurologici, nessuno dei quali risolutivo. Solo tre anni fa sono state identificate 18 proteine plasmatiche che dovrebbero garantire una diagnosi più sicura (sensibilità del 90% e specificità dell’85%). La conferma dei risultati su campioni più ampi potrebbe portare allo sviluppo di sistemi diagnostici più semplici e in grado di rilevare la malattia in fase più precoce. Capire il meccanismo in base al quale i batteri possono influenzare il decorso di questa malattia non sarà cosa da poco. Una delle ipotesi è la disseminazione sistemica da un’infezione locale a distanza, quale è la tasca parodontale - come dimostrano alcuni studi. A favore di questa ipotesi c’è anche l’analogia con il comportamento del famoso Treponema pallidum, agente eziologico della sifilide, notoriamente capace di invadere il cervello e causare una patologia paragonabile a quella dell’Alzheimer. Da quasi un secolo si sa che infezioni batteriche croniche, come appunto la sifilide, possono causare la deposizione di sostanza amiloide e portare a forme di demenza. Uno dei possibili modelli patogenetici prevede che l’agente eziologico possa rimanere nel sistema nervoso centrale per periodi più o meno lunghi prima che compaiano i sintomi, così come la sifilide impiega molti anni prima di causare la demenza. Molteplici sono i meccanismi attraverso i quali agirebbero i batteri che, per natura, sono uno stimolo potente per la reazione infiammatoria. In particolare, oltre ai mediatori flogistici e ai fattori del complemento attiverebbero la microglia, l’apoptosi, la sintesi di proteoglicani, la produzione di radicali liberi e di metalloproteinasi della matrice.

GdO 2010;13

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