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28 Febbraio 2007

Indicazioni dei bifosfonati ed effetti sulla salute orale. Intervista a Massimo Del Fabbro

di S. Taschieri


Il dottor Massimo Del Fabbro si è laureato in Scienze Biologiche nel 1989 presso l’Università di Milano e nel 1994 consegue il dottorato di Ricerca in Fisiologia Umana. Dopo vari anni di ricerca sperimentale nell’ambito della fisiologia, si avvicina alla ricerca clinica nel 1998 nel gruppo diretto dal professor Roberto Weinstein. Dal 2002 è ricercatore presso l’Università degli Studi di Milano nel settore scientifico disciplinare MED/28 (Malattie Odontostomatologiche). I suoi interessi nell’ambito della ricerca riguardano la fisiopatologia dei tessuti parodontali e perimplantari, la biologia dell’osteointegrazione, le tecniche di rigenerazione e l’ingegneria tissutale. È autore di oltre 80 pubblicazioni in extenso e relatore a numerosi congressi nazionali e internazionali. Attualmente è il responsabile del reparto di Fisiopatologia Orale presso il Servizio di Odontostomatologia (direttore prof. Weinstein), all’Istituto Ortopedico Galeazzi di Milano. Si occupa prevalentemente della pianificazione sperimentale dei protocolli clinici (study design), del trattamento statistico e interpretazione dei dati, e del reporting di numerose ricerche cliniche in campo odontoiatrico.

Dottor Del Fabbro, ci può spiegare che cosa sono i bifosfonati e qual è il loro meccanismo di azione?
I bifosfonati sono composti chimici analoghi del pirofosfato inorganico, in grado di inibire il riassorbimento osseo. Essi hanno affinità per il calcio e l’idrossiapatite, e si legano nei siti ossei in fase di riassorbimento, ove la sostanza inorganica è maggiormente esposta. Il tipo di gruppi chimici legati alla struttura base influenza l’affinità per l’idrossiapatite e il tempo di permanenza in situ (emivita), ossia la durata di azione. Alcuni di essi vengono incorporati nello scheletro e vi
rimangono per parecchi anni; l’emivita dell’alendronato, per esempio, è di oltre 10 anni. Gli aminobifosfonati (alendronato, risedronato, pamidronato, zoledronato, ibandronato) sono composti di ultima generazione, caratterizzati
dalla presenza di azoto nelle catene laterali, che ne aumenta potenza e affinità per l’osso, prolungandone l’effetto. L’azione principale dei bisfosfonati è sugli osteoclasti: riducono la loro azione di degradazione della matrice ossea, ne promuovono l’apoptosi, ne prevengono la formazione a partire dai precursori ematopoietici, ne inibiscono il reclutamento, ed inducono gli osteoblasti a produrre fattori inibenti l’attività degli osteoclasti. I bifosfonati producono un rallentamento globale del turnover osseo, fino a sopprimerlo in caso di utilizzo prolungato. Ciò riduce drasticamente la capacità di rimaneggiare in modo dinamico la struttura ossea e di riparare eventuali traumi o microfratture. Inoltre a lungo termine influenzano l’architettura scheletrica rendendo l’osso più mineralizzato e duro, e quindi più fragile e a rischio di fratture. Infine essi inibiscono l’angiogenesi, riducendo la capacità proliferativa delle cellule endoteliali e inducendone l’apoptosi. Occorre pertanto soppesare attentamente i loro enormi benefìci nei confronti di alcune patologie, con i loro potenziali effetti indesiderati dovuti alla soppressione del metabolismo osseo.

Quali sono le indicazioni terapeutiche dei bifosfonati?
Essi hanno importanti indicazioni cliniche. Sono utilizzati con successo, specie l’alendronato, nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi senile e indotta da corticosteroidi, riducendo incidenza e severità delle fratture. Nella malattia di Paget migliorano morfologia ossea e sintomatologia dolorosa. Sono anche utilizzati per il controllo dell’ipercalcemia associata a vari tipi di tumori solidi (prostata, polmone, mammella) che possono dare metastasi ossee, riducendo il dolore e prevenendo lesioni osteolitiche e fratture. Nel mieloma multiplo infine sono indicati per ridurre incidenza e gravità di patologie ossee associate, come fratture vertebrali. Alcuni bifosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato, etidronato) sono utilizzati per os, altri sono somministrati intravena (zoledronato, pamidronato). I primi sono potenti inibitori degli osteoclasti, indicati nella cura dell’osteoporosi ma meno efficienti per complicanze ossee associate a tumori. I bisfosfonati per via sistemica sono invece più indicati in pazienti con metastasi ossee, mieloma multiplo, malattia di Paget e spesso vengono somministrati in associazione con chemioterapia, radioterapia, o corticosteroidi. Negli ultimi tempi si è parlato molto dei bifosfonati in relazione ai loro effetti nocivi sulla salute orale.

Che cosa può dirci a riguardo?
Negli ultimi anni c’è stata una crescita esponenziale di testimonianze cliniche, che riportavano l’insorgenza di osteonecrosi (necrosi ossea avascolare) dei mascellari in pazienti sottoposti a trattamento con bisfosfonati. Si tratta di una lesione con caratteristiche istopatologiche simili alla osteoradionecrosi, una frequente complicazione della radioterapia. Può rimanere asintomatica per mesi, e porta a esposizione di porzioni ossee, associata o meno a dolore. In base ad un’analisi della letteratura recente è possibile identificare aspetti comuni tra i pazienti affetti da osteonecrosi dei mascellari, che possano spiegare e possibilmente prevenirne l’insorgenza. Si è trovato innanzitutto che la quasi totalità dei pazienti (circa 400, in una trentina di articoli) è stata trattata con amino-bifosfonati intravena, come pamidronato e zoledronato (più di rado alendronato). Non sono invece mai stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti trattati con clodronato. L’85% dei pazienti era affetto da mieloma multiplo o cancro al seno con metastasi. Il 60% dei casi è insorto in seguito a un’estrazione dentale o un altro tipo di chirurgia dentoalveolare, e il 40% spontaneamente, spesso in pazienti con dentiere o vari tipi di protesi, o a livello di esostosi ossee, siti facilmente soggetti a traumi locali. I principali
fattori predisponenti l’insorgenza di osteonecrosi dei mascellari sembrano essere il tipo e la dose totale di bifosfonati, e una storia di traumi locali, chirurgia orale, o infezioni dentali. È da notare che le dosi per indicazioni oncologiche sono spesso oltre 10 volte superiori a quelle indicate per osteoporosi, e la terapia sovente si prolunga per vari anni. Il rischio di osteonecrosi dei mascellari è sostanzialmente maggiore in pazienti trattati con zoledronato o pamidronato e aumenta nel tempo, probabilmente a causa dell’elevata emivita di tali farmaci. Il rallentamento complessivo del turnover osseo indotto dai bisfosfonati associato a inibizione dell’angiogenesi può ridurre la capacità di guarigione a livello di micro- e macro-traumi o siti chirurgici, facilitando l’insorgenza di fenomeni di necrosi locale.

Come mai l’osteonecrosi indotta dai bifosfonati colpisce prevalentemente le ossa mascellari? Ci sono delle teorie?
Un'ipotesi è che i bifosfonati si accumulino preferibilmente nelle ossa mascellari a causa dell’abbondante vascolarizzazione e dell’elevato turnover osseo correlato alla cospicua attività funzionale e alla presenza dei denti. Inoltre, le patologie dentali sono frequenti e quindi vi è spesso necessità di trattamenti odontoiatrici che possono coinvolgere il sottile strato di mucosa e periostio che riveste le ossa mascellari. Tale barriera è alquanto fragile e soggetta a traumatismi di vario genere. In presenza di un osso ipodinamico, come nei pazienti in terapia con bifosfonati,
traumi a livello del periostio possono generare fenomeni di osteonecrosi in pazienti predisposti, come coloro che hanno dentiere o protesi, o in pazienti con notevoli esostosi. Inoltre, i denti sono assai soggetti a colonizzazione batterica, con possibilità di sviluppare infezioni che, a causa della contiguità del legamento parodontale con l’osso alveolare, possono facilmente propagarsi nell’osso circostante. Mantenere un buon turnover osseo è essenziale per conservare la vitalità dell’osso e la capacità di contrastare prontamente ogni causa di potenziale danno alla sua struttura. L’abilità di rimuovere tessuto necrotico o danneggiato e la rapida ed efficiente sostituzione con osso neoformato sono proprietà fondamentali. Se la funzione degli osteoclasti è severamente compromessa, anche gli osteociti non vengono rimpiazzati e la rete capillare ossea non si mantiene efficiente, permettendo che si realizzino condizioni favorevoli all’insorgere della necrosi ossea avascolare.

Quali raccomandazioni si potrebbero dare per limitare l’insorgenza di osteonecrosi dei mascellari?
Sono state recentemente formulate diverse linee guida e protocolli che concordano su molti punti. Innanzitutto bisognerebbe distinguere tra chi non ha ancora iniziato la cura con bisfosfonati, e chi invece è già in terapia. Nel primo caso, in via preventiva, va eliminato ogni possibile focolaio di infezione dentale per ridurre il rischio di infezioni future e la necessità di chirurgie dento-alveolari come estrazioni dentali. Terzi molari inclusi, elementi non restaurabili o con parodontite severa vanno rimossi. Tutte le carie vanno curate, le terapie endodontiche eseguite, e l’igiene orale va incoraggiata in modo sistematico. Se i trattamenti dentali possono essere ultimati entro 1-2 mesi non è necessario ritardare l’inizio della terapia. I pazienti già in terapia andrebbero valutati caso per caso. Quelli che ricevono bifosfonati per indicazioni oncologiche da oltre 6 mesi sono i casi più a rischio. Se possibile, sono da preferire soluzioni conservative alle procedure chirurgiche, sotto appropriata copertura antibiotica. Se non fosse possibile evitare estrazioni e altri interventi di chirurgia orale, minimizzare la manipolazione ossea e seguire il caso frequentemente nei primi mesi per accertarsi della corretta guarigione. In pazienti che già presentano osteonecrosi, la regione necrotica andrebbe rimossa
con grande cautela, evitando traumi addizionali ai tessuti duri e molli adiacenti. Sono da evitare nel modo più assoluto ampie resezioni delle zone necrotiche. Si prescrivono sciacqui orali con clorexidina, analgesici se necessari, e terapia antibiotica sistemica. In questi ultimi casi si può suggerire di interrompere per alcune settimane la terapia con bisfosfonati fino alla guarigione del sito con osteonecrosi, almeno per limitare l’effetto anti-angiogenetico su tessuti molli e periostio.

Quali sono le future possibili linee di ricerca per fare maggior luce su questo fenomeno?
Le attuali testimonianze relative all’osteonecrosi da bifosfonati si basano su studi con modesto livello di evidenza, case reports e case series. È necessario progettare ed eseguire studi clinici prospettici con elevato livello di evidenza per determinare in modo più preciso il peso eventuale di altri fattori di rischio quali età, sesso, assunzione di farmaci concomitanti, condizioni mediche pre-esistenti, suscettibilità genetica. È necessario anche stabilire se modificazioni del dosaggio iniziale possano ridurre l’incidenza dell’osteonecrosi mantenendo l’enorme beneficio di questa categoria di farmaci. Per esempio, una volta che la condizione del paziente si è stabilizzata, nella fase di mantenimento, farmaci con minore potenza, possibilmente non amino-bifosfonati, forse potrebbero essere sostituiti ai farmaci più potenti utilizzati in fase iniziale. Il frequente monitoraggio di markers del turnover osseo potrebbe essere di utilità ai clinici, per riconoscere ed evitare un’eccessiva soppressione del metabolismo osseo. Bisognerebbe anche stabilire criteri diagnostici precisi (biochimici, radiologici, clinici) per una precoce identificazione di modificazioni che possano precedere o predire l’insorgenza di esposizioni ossee tipiche dell’osteonecrosi dei mascellari. Infine, bisognerebbe effettuare studi clinici rigorosi per determinare le linee guida e i protocolli di trattamento più efficaci per i pazienti affetti da questa gravosa condizione.



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