10 Giugno 2020

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Un contributo alla terapia della parodontite, in particolare per i suoi effetti sulle malattie infiammatorie croniche che spesso le si associano, potrebbe venire dalla Low Dose Medicine (LDM), un nuovo approccio farmacologico che prevede l’utilizzo terapeutico per via orale di basse dosi di molecole biologiche implicate nel controllo e nella regolazione delle funzioni cellulari. Si tratta di un approccio terapeutico reso possibile da una particolare tecnologia farmaceutica, la SKA (Sequential Kinetic Activation - Attivazione Cinetica Sequenziale), una metodica di drug delivery basata sulla capacità della sostanza base di rilasciare nel mezzo acquoso la propria attività farmacologica e che le consente di essere attiva anche a concentrazioni inferiori (sub-nanomolari) di quelle considerate le minime efficaci.

La parodontite rappresenta una delle malattie infiammatorie a più elevata prevalenza e si stima che interessi poco meno della metà della popolazione adulta (Léber, 2019). Nella sua forma più severa occupa il sesto posto in termini di prevalenza con 743 milioni di persone affette nel mondo (Tonetti, 2017). L’aggressione determinata dalla malattia si traduce nella distruzione dei tessuti periodontali di supporto del dente, compreso lo stesso osso alveolare, e rappresenta la più comune causa di perdita dei denti nell’adulto (Lee, 2018). Ma le conseguenze della malattia non si limitano al cavo orale; si è infatti documentato come la parodontite si associ in maniera indipendente a una serie di malattie infiammatorie sistemiche quali le malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2, l’insufficienza renale cronica, l’obesità, l’artrite reumatoide e la BPCO (Léber, 2019).

Fondamentale nella patogenesi della malattia è il ruolo dell’infezione batterica e la sua interazione con l’ospite. La presenza di una placca batterica con microrganismi patogeni per il periodonto avvia e innesca una risposta immunitaria disfunzionale che comporta la distruzione dei tessuti di sostegno del dente (Léber, 2019). Di fatto, tuttavia, la placca rappresenta la causa necessaria, ma non sufficiente, allo sviluppo della malattia. Un ruolo fondamentale è infatti giocato dalla risposta dell’ospite: si è visto come la malattia possa risparmiare soggetti con molta placca e possa invece colpire pazienti con fattore irritativo locale più modesto.

La risposta dell’ospite è in gran parte geneticamente determinata e quindi non modificabile (Iuorio, 2019); esistono, tuttavia, anche dei fattori di rischio legati allo stile di vita, a loro volta in grado di influenzare la maggiore o minore suscettibilità dell’individuo a sviluppare la malattia. Si tratta del fumo, dell’obesità, del diabete non controllato, della scarsa igiene orale, dell’inadeguato apporto di calcio e vitamina D, dell’osteopenia e dello stress (Léber, 2019).

Per quanto riguarda l’assetto genetico, i polimorfismi più spesso associati alla parodontite sono quelli a carico delle interleuchine, sia di quelle pro-infiammatorie, come le interleuchine 1 (IL-1) e 6 (IL-6) sia di quelle antinfiammatorie, come l’interleuchina 10 (IL-10). Secondo studi recenti (Geng, 2018; Chatzopuoplos, 2018) sarebbe proprio il polimorfismo di quest’ultima a svolgere un ruolo di primo piano nell’aumentare il rischio di progressione della parodontite.

La malattia si può presentare in due forme principali: la parodontite cronica e la parodontite aggressiva che rappresenta senza dubbio la forma più severa e più complessa da trattare.

L’attività di interleuchina-10 low dose attivata SKA (Guna S.p.a., Milano) nel controllo della patologia infiammatoria cronica associata alla periodontite è stata verificata in occasione di una ricerca osservazionale retrospettiva spontanea relativa a un periodo di due anni, condotta in un gruppo di dieci pazienti affetti da parodontite aggressiva che presentavano sia il polimorfismo dell’IL-10, sia almeno una patologia sistemica concomitante (Iuorio, 2019).

Oltre alla valutazione clinica completa che, oltre a verificare la presenza in anamnesi di patologie infiammatorie croniche sistemiche, prevedeva la misurazione della tasca parodontale e l’esame radiologico completo, i pazienti sono stati sottoposti ad analisi microbiologica e al test di valutazione del rischio genetico parodontale. Quest’ultimo ha verificato l’eventuale presenza di un polimorfismo di IL-1, IL-10, IL-6, TNF alfa, COX2 e del recettore della vitamina D. Per quanto riguarda in particolare l’interleuchina 10 è stata riscontrata la presenza di una serie di polimorfismi associati a una produzione di IL-10 bassa o ridotta.

L’analisi microbiologica ha consentito di evidenziare sia la percentuale di batteri patogeni sul totale, sia (nell’ambito di questa percentuale) la distribuzione batterica con particolare attenzione a microrganismi come l’Aggregatibacter actinomycetecomitans e il Porphyromonas gingivalis, i due principali parodonto-patogeni.

Tutti i pazienti sono stati trattati con una terapia iniziale meccanica, consistente in ablazioni al microscopio per allontanare tutti i depositi sopra e sottogengivali come placca, tartaro ed eventuale cemento necrotico, cui hanno fatto seguito delle sedute di terapia fotodinamica con laser Neodimio Yag, in grado di esercitare un’attività antibatterica, una biostimolazione e biomodulazione delle cellule, di indurre una riduzione dei mediatori dell’infiammazione e di esercitare un effetto ablativo sull’epitelio interno della tasca.

Fra la prima e la seconda seduta di laser-terapia ai pazienti è stata prescritta una terapia antibiotica (amoxicillina + acido clavulanico 1 grammo due volte al dì per sette giorni).

Dopo il secondo trattamento laser, i pazienti hanno assunto per 3 settimane doxiciclina alla dose di un quarto di compressa ogni 12 ore per sfruttarne le proprietà anticollagenolitiche. Successivamente la terapia farmacologica prevedeva la somministrazione per 3 mesi di omega-3 e di 50 mg al giorno di acido acetilsalicilico.

Al termine dei tre mesi, data la presenza del polimorfismo dell’IL10, a tutti i pazienti è stata somministrata interleuchina-10 low dose SKA, alla dose di 20 gocce 2 volte/dì per 3 mesi. Nei sei mesi successivi il medicinale low dose è stato somministrato a mesi alterni e, infine, per un mese in occasione del richiamo igienico di follow-up che veniva eseguito, in relazione alla severità del caso, ogni 2/3/4 o 6 mesi. La valutazione clinica effettuata in condizioni basali è stata ripetuta al termine della terapia e successivamente a distanza di uno e di due anni.

I risultati registrati al termine della terapia mostrano come la profondità della tasca parodontale fosse passata da valori iniziali compresi fra 6 e 8 mm a valori inferiori a 3 mm, vale a dire entro i limiti fisiologici. Anche dal punto di vista batteriologico la terapia ha consentito di ottenere la completa eradicazione della flora batterica patogena in tutti i soggetti, con una riduzione dei patogeni al di sotto del 2%, sia al termine della terapia, sia in occasione dei follow-up a 1 e 2 anni. Tutti i pazienti hanno, inoltre, presentato un sensibile miglioramento e, in qualche caso, la risoluzione della condizione sistemica associata, senza che la terapia sistemica specifica effettuata dal paziente fosse stata modificata. Il miglioramento si manteneva anche in occasione dei follow-up a uno e a due anni. Le patologie sistemiche considerate includevano in 3 casi diabete, in 2 casi forme di cistite e in un caso ciascuno ipertensione, colite, cardiopatia, febbricola serale, infertilità.

Il rapporto che correla la malattia parodontale con queste malattie sistemiche è presumibilmente riconducibile all’infiammazione. È noto che i batteri patogeni responsabili della parodontite possono raggiungere il circolo ematico ed essere responsabili di severe infezioni, ma si è anche osservato come, indipendentemente da questo fenomeno, i pazienti affetti da parodontite presentino delle significative alterazioni dei parametri infiammatori sistemici, con incremento dei valori di PCR. In pratica, l’infiammazione locale indotta dalla parodontite si estenderebbe all’intero organismo, configurandosi come infiammazione cronica sistemica a bassa intensità (Low Grade Chronic Systemic Inflammation - LGCSI). A conferma di questa ipotesi, una serie di studi (D’Aiuto, 2004; D’Aiuto, 2005) ha consentito di dimostrare come la terapia parodontale determini a sua volta anche un miglioramento dell’infiammazione sistemica.

Nel passato si è provato a intervenire sulla componente infiammatoria ricorrendo ai FANS, la cui assunzione, per periodi prolungati, espone il paziente al rischio di effetti indesiderati; analogamente, l’impiego di anticorpi monoclonali diretti contro alcune delle citochine proinfiammatorie coinvolte, come quelli impiegati nel trattamento dell’artrite reumatoide, non è proponibile nel trattamento della parodontite (Preshaw, 2018). Una possibilità alternativa è offerta oggi dalla Low Dose Medicine: grazie all’utilizzo di interleuchine low dose SKA è possibile ripristinare l’omeostasi immunitaria e controllare i processi infiammatori cronici, come quelli che si osservano anche nell’infiammazione parodontale.

L’impiego di concentrazioni sub-nanomolari di IL-10 SKA consente di prevenire la comparsa di effetti avversi dose-dipendenti offrendo la possibilità di effettuare terapie di lunga durata.

Gli autori dello studio concludono che l’utilizzo di IL-10 low dose SKA rappresenta il punto di innovazione all’interno del protocollo terapeutico impiegato nel trattamento della parodontite aggressiva (Iuorio, 2019). IL-10 low dose SKA contribuisce, infatti, a stabilizzare la risposta infiammatoria nei pazienti che, accanto al polimorfismo del locus genetico di IL-10, presentano patologie sistemiche concomitanti a eziopatogenesi infiammatoria. Per tali ragioni, sulla scorta di questi primi dati, gli autori ritengono opportuno condurre ulteriori studi che consentano di confermare e ampliare la mole di dati già esistenti su questa molecola nella gestione della malattia infiammatoria cronica.

Bibliografia allegata.

Bibliografia

Con il contributo incondizionato di GUNA